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2012年9月5日，DNA元素百科全書”計(jì)劃（簡稱ENCODE）獲得了迄今zui詳細(xì)的人類基因組分析數(shù)據(jù)，其成果以30【Nature（6篇）、Genome Research（18篇）和Genome Biology（6篇）】論文的形式同時(shí)發(fā)表在Nature，Science，Genome Research，Genome Biology雜志等一系列學(xué)術(shù)期刊上，文章作者就達(dá)442位，迅速成為各大媒體和生物科學(xué)界熱議的話題。以下是各篇文章的中文摘要和原文鏈接。

1. 轉(zhuǎn)錄因子的足跡分析

對41種不同的細(xì)胞和組織類型進(jìn)行基因組DNase I足跡分析（genomic DNase I footprinting），研究人員在DNA調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)鑒定出4500萬個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件，從而代表著這些轉(zhuǎn)錄因子與840萬個(gè)不同的短DNA序列元件存在差異性地結(jié)合。他們還發(fā)現(xiàn)影響等位基因染色質(zhì)狀態(tài)的基因變異體集中分布在這些足跡之中，并且這些序列元件優(yōu)先得到DNA甲基化的保護(hù)。他們鑒定出一個(gè)固定不變的50個(gè)堿基對長的足跡，并且這種足跡地確定著上千個(gè)人啟動子內(nèi)的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)。zui后，他們描述了一個(gè)新的調(diào)節(jié)因子識別基序集合，其中這些基序在序列和功能上是高度保守的。<<<原文An expansive human regulatory lexicon encoded in transcription factor footprints（10.1038/nature11212）

2. 人基因組DNA元件集成百科全書

ENCODE項(xiàng)目系統(tǒng)性地描繪出人基因組上的轉(zhuǎn)錄區(qū)域、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和組蛋白修飾。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，研究人員將生化功能分配到80%的人基因組，特別是在已得到很好研究的蛋白編碼序列之外的區(qū)域。<<<原文An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome（10.1038/nature11247）

3. 人細(xì)胞轉(zhuǎn)錄全景圖

RNA是基因組編碼的遺傳信息的直接輸出。細(xì)胞的大部分調(diào)節(jié)功能都集中在RNA的合成、加工和運(yùn)輸、修飾和翻譯之中。研究人員證實(shí)，75%的人基因組能夠發(fā)生轉(zhuǎn)錄，并且觀察到幾乎所有當(dāng)前已標(biāo)注的RNA和上千個(gè)之前未標(biāo)注的RNA的表達(dá)范圍與水平、定位、加工命運(yùn)、調(diào)節(jié)區(qū)和修飾。總之，這些觀察結(jié)果表明人們需要重新定義基因的概念。<<<原文Landscape of transcription in human cells（10.1038/nature11233）

4. 人基因組中可訪問的染色質(zhì)全景圖

DNase I超敏感位點(diǎn)（DNase I hypersensitive sites, DHSs）是調(diào)節(jié)性DNA序列的標(biāo)記物。研究人員通過對125個(gè)不同的細(xì)胞和組織類型進(jìn)行全基因組譜分析而鑒定出大約290萬個(gè)人DHSs，并且大范圍地繪制出人DHSs圖譜。<<<參見原文（10.1038/nature11232）

5. 人基因組調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

為了確定人轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的作用原理，研究人員在450多項(xiàng)基因組實(shí)驗(yàn)中研究了119個(gè)轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子的結(jié)合信息。他們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子的組合性結(jié)合是高度環(huán)境特異性的：轉(zhuǎn)錄因子的不同組合結(jié)合在特異性的基因組位置上。他們對所有的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行組裝而產(chǎn)生一個(gè)層次結(jié)構(gòu)，并且將它與其他基因組信息整合在一起而形成一個(gè)嚴(yán)密而又龐大的調(diào)節(jié)性網(wǎng)絡(luò)。<<<參見原文（10.1038/nature11245）

6. 基因啟動子的遠(yuǎn)距離相互作用全景圖

在ENCODE項(xiàng)目中，研究人員選擇1%的基因組作為項(xiàng)目試點(diǎn)區(qū)域，并且利用染色體構(gòu)象捕獲碳拷貝（chromosome conformation capture carbon copy, 簡稱為5C）技術(shù)來綜合性地分析了這個(gè)區(qū)域中轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和遠(yuǎn)端序列元件之間的相互作用。他們獲得GM12878、K562和HeLa-S3細(xì)胞的5C圖譜。在每個(gè)細(xì)胞系，他們發(fā)現(xiàn)啟動子和遠(yuǎn)端序列元件之間存在1000多個(gè)遠(yuǎn)距離相互作用。<<<參見原文（10.1038/nature11279）

7. 果蠅和人的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)變異分析

研究人員將ENCODE項(xiàng)目產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合圖譜、他們之前發(fā)布的數(shù)據(jù)以及其他的人和果蠅等基因系中基因組變異數(shù)據(jù)來源結(jié)合在一起，來研究轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)（transcription factor binding sites, TFBSs）的變異性。他們引入一種TFBS變異性的衡量標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)不斷出現(xiàn)的每個(gè)人的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合數(shù)據(jù)來證實(shí)TFBS突變，尤其是在進(jìn)化保守性位點(diǎn)上發(fā)生的那些突變，能夠被有效地緩解從而確保轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合水平保持一致性。<<<參見原文（10.1186/gb-2012-13-9-r49）

8. 轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2通過GATA3結(jié)合到基因組上

TCF7L2轉(zhuǎn)錄因子與很多人類疾病相關(guān)聯(lián)，如II型糖尿病和癌癥。研究人員利用高通量測序技術(shù)ChIP-seq在6個(gè)人細(xì)胞系中對TCF7L2進(jìn)行分析。他們鑒定出11.6萬個(gè)非冗余性TCF7L2結(jié)合位點(diǎn)，但是只有1864 個(gè)位點(diǎn)在這6個(gè)細(xì)胞系中是相同的。他們還證實(shí)被H3K4me1和H3K27Ac標(biāo)記的很多基因組區(qū)域也被TCF7L2結(jié)合。對細(xì)胞類型特異性的TCF7L2結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行生物信息學(xué)分析揭示富集多種轉(zhuǎn)錄因子，包括在HepG2細(xì)胞中富集HNF4alpha和FOXA2基序，而在MCF7細(xì)胞中富集GATA3基序。轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）分析提示著TCF7L2通過GATA3結(jié)合到基因組上從而抑制轉(zhuǎn)錄。<<<參見原文（10.1186/gb-2012-13-9-r52）

9. 構(gòu)建定量模型研究染色質(zhì)特征和基因表達(dá)水平之間關(guān)系

通過構(gòu)建出一個(gè)新的研究染色質(zhì)特征和基因表達(dá)水平之間關(guān)系的定量模型，研究人員不僅證實(shí)之前在多個(gè)細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)的一般性關(guān)系，而且還對它們之間的關(guān)系提出一些新的建議。<<<參見原文（10.1186/gb-2012-13-9-r53）

10. GENCODE假基因資源

作為GENCODE標(biāo)注人基因組的一部分，研究人員基于大規(guī)模的人工標(biāo)注和計(jì)算機(jī)運(yùn)算來*次針對蛋白編碼的基因進(jìn)行全基因組假基因分配。他們將假基因標(biāo)注和廣泛性的ENCODE功能性基因組學(xué)信息整合在一起。特別的是，他們確定了每個(gè)假基因的表達(dá)水平、轉(zhuǎn)錄因子與RNA聚合酶II結(jié)合以及與之相關(guān)聯(lián)的染色質(zhì)標(biāo)記。<<<參見原文（10.1186/gb-2012-13-9-r51）

11. 對人啟動子的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行功能性分析

為了大規(guī)模地描述轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)功能，研究人員預(yù)測了人啟動子中的455個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，并對它們進(jìn)行突變。在四個(gè)不同的永生化人細(xì)胞系中，他們利用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染和熒光素酶報(bào)告檢測在這些位點(diǎn)上對主要的轉(zhuǎn)錄因子CTCF, GABP, GATA2, E2F, STAT和YY1進(jìn)行功能性的測試。在每個(gè)細(xì)胞系中，36%到49%的結(jié)合位點(diǎn)提高啟動子活性，并且在這些細(xì)胞系中的任何一個(gè)當(dāng)中，觀察到這種提高啟動子活性的功能的整體發(fā)生率為70%。<<<參見原文（10.1186/gb-2012-13-9-r50）

12. 基于轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子的結(jié)合位點(diǎn)對人基因組區(qū)域進(jìn)行分類

研究人員通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建出統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來捕獲三種匹配類型的區(qū)域的基因組特征：活性結(jié)合或不活性結(jié)合的區(qū)域;高程度共同結(jié)合區(qū)域（high degree of co-binding, HOT）和低程度共同結(jié)合區(qū)域（low degree of co-binding, LOT）;位于基因近端或遠(yuǎn)端的調(diào)節(jié)性組件?？傊?，這種區(qū)域在染色體位置、染色質(zhì)特征、結(jié)合到它們之上的轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞類型特異性上存在復(fù)雜的差異。<<<參見原文（10.1186/gb-2012-13-9-r48）

13. 利用RegulomeDB標(biāo)注個(gè)人基因組中的功能性變異

研究人員開發(fā)出一種新的方法和數(shù)據(jù)庫，即調(diào)節(jié)物組數(shù)據(jù)庫（RegulomeDB），從而能夠指導(dǎo)人們理解人基因組中調(diào)節(jié)性序列上發(fā)生的變異。調(diào)節(jié)物組數(shù)據(jù)庫包括來自ENCODE和其他來源的高通量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及利用計(jì)算預(yù)測和人工標(biāo)注來鑒定出潛在的調(diào)節(jié)性序列變異體。<<<參見原文（10.1101/gr.137323.112）

14. 制定ChIP-seq工作標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)準(zhǔn)則

根據(jù)研究人員進(jìn)行ChIP-seq實(shí)驗(yàn)的經(jīng)歷，ENCODE和modENCODE（model organism ENCODE, 模式生物ENCODE）為經(jīng)常更新的ChIP-seq實(shí)驗(yàn)制定出一套工作標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)準(zhǔn)則。<<<參見原文（10.1101/gr.136184.111）

15. 利用RT-PCR-seq和RNA-seq統(tǒng)計(jì)所有人基因組編碼的基因元件

在ENCODE項(xiàng)目中，GENCODE旨在通過人工管理和計(jì)算方法來準(zhǔn)確地標(biāo)注人基因組中所有編碼蛋白的基因、假基因和非編碼性的轉(zhuǎn)錄座位。利用一種被稱作RT-PCR-seq（即先進(jìn)行RT-PCR擴(kuò)增，然后進(jìn)行高通量多重測序）的方法可以來預(yù)測外顯子連接（exon–exon junction）。研究人員驗(yàn)證了73%的預(yù)測結(jié)果，從而證實(shí)了1168個(gè)新的基因，其中大多數(shù)是非編碼性的。<<<參見原文（10.1101/gr.134478.111）

16. 細(xì)胞內(nèi)RNA深度測序證實(shí)大多數(shù)RNA進(jìn)行共轉(zhuǎn)錄剪接

研究人員分析了K562細(xì)胞系中通過RNA-seq測序而獲得的細(xì)胞內(nèi)RNA組分。他們發(fā)現(xiàn)在人基因組中，RNA剪接主要是在轉(zhuǎn)錄期間完成的。通過引入coSI 測量方法，他們證實(shí)在細(xì)胞質(zhì)polyA+ RNA中，剪接幾乎*完成。因此，大多數(shù)RNA在被轉(zhuǎn)錄的同時(shí)進(jìn)行剪接，即共轉(zhuǎn)錄剪接。<<<參見原文（10.1101/gr.134445.111）

17. 發(fā)現(xiàn)上百個(gè)小鼠和人剪接來源的miRNA

非典型的miRNA模板并不適合經(jīng)常用來標(biāo)注典型miRNA的策略。通過對737個(gè)小鼠和人類小RNA數(shù)據(jù)集進(jìn)行大規(guī)模分析，研究人員采取嚴(yán)格且保守性的策略對237個(gè)小鼠剪接來源miRNA（splicing-derived miRNAs, mirtrons）和240個(gè)人mirtrons進(jìn)行標(biāo)注。在哺乳動物中，這些mirtrons可以分為三類：常規(guī)性的mirtrons、5'加尾mirtrons和3'加尾mirtrons。<<<參見原文（10.1101/gr.133553.111）

18. GENCODE：ENCODE項(xiàng)目的人基因組參照標(biāo)注

GENCODE項(xiàng)目旨在利用計(jì)算分析、人工標(biāo)注和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證來鑒定出人基因組中所有的基因特征。GENCODE第七版（GENCODE v7）公開發(fā)布了基因組標(biāo)注數(shù)據(jù)集，包含了20687個(gè)蛋白編碼的RNA基因座位、9640個(gè)長鏈非編碼RNA基因座位，并且擁有33977個(gè)在UCSC基因數(shù)據(jù)庫和RefSeq數(shù)據(jù)庫中不存在的編碼性轉(zhuǎn)錄本。它還對公開獲得的長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）進(jìn)行zui全面的標(biāo)注。<<<參見原文（10.1101/gr.135350.111）

19. 發(fā)現(xiàn)人基因組中疾病相關(guān)的功能性SNP

研究人員系統(tǒng)性地研究了多種類型的ENCODE數(shù)據(jù)與疾病相關(guān)基因SNP（single nucleotide polymorphism, 即單核苷酸多態(tài)性）之間的關(guān)聯(lián)性，并且發(fā)現(xiàn)在當(dāng)前鑒定出的疾病關(guān)聯(lián)當(dāng)中，存在功能性SNP的顯著性富集。<<<參見原文（10.1101/gr.136127.111）

20. 在兩種人細(xì)胞系中，lncRNA很少表達(dá)

ENCODE項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)被鑒定為lncRNA的9640多個(gè)人基因組位點(diǎn)中，迄今為止只有大約100個(gè)得到深入的研究以便確定它們在細(xì)胞中的作用。通過共同分析ENCODE項(xiàng)目zui近產(chǎn)生的兩個(gè)數(shù)據(jù)集：將表達(dá)的肽鏈映射到它們的編碼性基因組位點(diǎn)的串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù);ENCODE在細(xì)胞系K562和GM12878中對長polyA+和polyA-組分進(jìn)行RNA-seq測序產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，研究人員利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法RuleFit3將肽鏈數(shù)據(jù)與RNA表達(dá)數(shù)據(jù)對應(yīng)起來。他們發(fā)現(xiàn)大約92%的GENCODE v7發(fā)布的lncRNA在這兩種細(xì)胞系中并不表達(dá)。除極少例外，核糖體能夠區(qū)分編碼性RNA轉(zhuǎn)錄本和非編碼性RNA轉(zhuǎn)錄本，因而在lncRNA組（lncRNAome）中，異位表達(dá)和隱性mRNA都是罕見的。<<<參見原文（10.1101/gr.134767.111）

21. 關(guān)于個(gè)人和群體的基因組調(diào)節(jié)性序列變異的基因組學(xué)

為了更好地界定人基因組調(diào)節(jié)性序列變異的模式，研究人員選擇了來自不同地理位置的53個(gè)人的全基因組序列，將他們的138個(gè)細(xì)胞和組織類型的DNase I超敏感位點(diǎn)（DNase I hypersensitive sites, DHSs）標(biāo)記的全基因組調(diào)節(jié)性DNA序列圖譜結(jié)合起來。研究人員估計(jì)相比于蛋白編碼的DNA序列，每個(gè)人可能擁有很多更加具有功能重要性的調(diào)節(jié)性DNA序列變異體，盡管平均而言，它們可能產(chǎn)生更加小的影響。<<<參見原文（10.1101/gr.134890.111）

22. 利用開放構(gòu)象染色質(zhì)區(qū)域來預(yù)測細(xì)胞類型特異性的基因表達(dá)

研究人員利用來自19項(xiàng)不同的人細(xì)胞類型的DNase-seq數(shù)據(jù)來鑒定全基因組范圍的近端和遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)性序列元件。通過匹配表達(dá)數(shù)據(jù)，他們將基因分為三類：細(xì)胞特異性的上調(diào)表達(dá)的基因、細(xì)胞特異性的下調(diào)表達(dá)的基因和組成性表達(dá)的基因?？傊麄兂晒Φ乩瞄_放構(gòu)象染色質(zhì)的信息來解決利用調(diào)節(jié)性序列直接預(yù)測哺乳動物細(xì)胞特異性表達(dá)時(shí)存在的問題。<<<參見原文（10.1101/gr.135129.111）

23. 探究ENCODE人RNA-seq數(shù)據(jù)中的RNA編輯

研究人員分析了來自ENCODE項(xiàng)目對14個(gè)人細(xì)胞系開展研究所獲得的長串RNA-seq數(shù)據(jù)（這些數(shù)據(jù)經(jīng)過PolyA選擇，沒有形成雙鏈，且經(jīng)過深度測序）以便鑒定出潛在的RNA編輯事件。他們發(fā)現(xiàn)RNA編輯和特異性的基因之間存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。<<<參見原文（10.1101/gr.134957.111）

24. 細(xì)胞類型特異性的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的序列和染色質(zhì)決定簇

為了研究DNA序列信號、組蛋白修飾和DNase對細(xì)胞類型特異性的結(jié)合位點(diǎn)的可訪問性所發(fā)揮的作用，研究人員分析了ENCODE項(xiàng)目所開展的286項(xiàng)ChIP-seq實(shí)驗(yàn)。與之前的研究相一致的是，他們發(fā)現(xiàn)DNase可訪問性能夠解釋很多轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞類型特異性結(jié)合。不過根據(jù)他們建立的模型，他們還發(fā)現(xiàn)10個(gè)轉(zhuǎn)錄因子擁有顯著性的細(xì)胞類型特異性的結(jié)合模式，4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子表現(xiàn)出顯著不同的細(xì)胞類型特異性的DNA序列偏好性。<<<參見原文（10.1101/gr.127712.111）

25. 119個(gè)人轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的基因組區(qū)域附近的序列特征和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)

通過對ENCODE項(xiàng)目在研究119個(gè)人轉(zhuǎn)錄因子時(shí)所獲得的大約457個(gè)ChIP-seq數(shù)據(jù)集進(jìn)行整合分析，研究人員在大多數(shù)數(shù)據(jù)集中鑒定出高度富集的序列基序，揭示出新的基序和驗(yàn)證已知的基序。<<<參見原文（10.1101/gr.139105.112）

26. 分析人lncRNA的基因結(jié)構(gòu)、進(jìn)化和表達(dá)

研究人員分析了迄今為止zui為完整的由GENCODE項(xiàng)目產(chǎn)生的人lncRNA標(biāo)注：人工標(biāo)注了產(chǎn)生14990個(gè)RNA轉(zhuǎn)錄本的9277個(gè)基因。他們的分析結(jié)果表明lncRNA是通過類似于蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄途徑而被產(chǎn)生的。而且通過在多種人器官和大腦區(qū)域所開展的lncRNA綜合性表達(dá)分析，他們發(fā)現(xiàn)相對于蛋白編碼的基因，lncRNA通常較低地表達(dá)。<<<參見原文（10.1101/gr.132159.111）

27. 染色質(zhì)信號存在廣泛的異質(zhì)性

在許多種細(xì)胞系中，研究人員將14個(gè)染色質(zhì)信號（12個(gè)染色質(zhì)標(biāo)記、DNase和核小體定位）與119個(gè)DNA結(jié)合蛋白的結(jié)合位點(diǎn)相關(guān)聯(lián)在一起。他們開發(fā)出一種被稱作CAGT（Clustered AGgregation Tool）的方法來解釋染色質(zhì)標(biāo)記在信號強(qiáng)度、形狀和隱性鏈定位上的異質(zhì)性。<<<參見原文（10.1101/gr.136366.111）

28. 對轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析來理解轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

利用對ENCODE項(xiàng)目產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)模型分析來研究轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。研究結(jié)果揭示不同技術(shù)和RNA抽提實(shí)驗(yàn)程序所捕獲的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)在表達(dá)水平的預(yù)測準(zhǔn)確度上存在顯著性的差異。<<<參見原文（10.1101/gr.136838.111）

29. CTCF結(jié)合的廣泛可變性與DNA甲基化相關(guān)聯(lián)

CTCF是一個(gè)廣泛表達(dá)的調(diào)節(jié)因子。研究人員通過研究19項(xiàng)不同人細(xì)胞類型的ChIP-seq數(shù)據(jù)來分析CTCF的全基因組結(jié)合模式。他們觀察到高度重復(fù)性的但同時(shí)可變性非常大的基因組結(jié)合全景圖，表明著CTCF結(jié)合受到高度細(xì)胞選擇性的調(diào)節(jié)。<<<參見原文（10.1101/gr.136101.111）

30. 細(xì)胞HepG2中高度整合的轉(zhuǎn)錄因子PPARGC1A結(jié)合網(wǎng)絡(luò)

PPARGC1A是一個(gè)轉(zhuǎn)錄共激活因子。它結(jié)合并共同激活多種轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)大多數(shù)基因的表達(dá)。在這項(xiàng)研究中，研究人員在經(jīng)過毛喉素（forskolin）處理的HepG2細(xì)胞中描述了一種核心的PPARGC1A轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。他們利用ChIP-seq描繪了PPARGC1A的全基因組結(jié)合位點(diǎn)，并且揭示出過多表達(dá)的對應(yīng)于已知和新的PPARGC1A網(wǎng)絡(luò)成員的DNA序列基序。他們?nèi)缓罄肅hIP-seq構(gòu)建出6個(gè)位點(diǎn)特異性的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合伴侶的基因表達(dá)譜。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)不同的轉(zhuǎn)錄因子組合結(jié)合到一套不同的功能性基因上，從而有助于揭示代謝性過程和其他細(xì)胞過程的組合性調(diào)節(jié)