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檢測體液新喋呤的臨床意義

新喋呤（neopterin,Np）是人體內(nèi)三磷酸鳥苷的代謝產(chǎn)物,是單核-巨噬細(xì)胞經(jīng)激活的T細(xì)胞釋放的γ-干擾素（interferon gamma,IFN-γ）刺激而產(chǎn)生的一種低分子嘧啶化合物.其在血液,尿液\\腦脊液及胸腹水等體液中較穩(wěn)定存在,持續(xù)時間長,且不易在體內(nèi)滅活或降解,是反映“淋巴細(xì)胞-巨噬細(xì)胞軸”所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫狀態(tài)的較好標(biāo)志物.臨床資料顯示,器官移植,惡性腫瘤,感染性疾病,自身免疫性疾病及心血管疾病待均可見體液新喋呤水平升高,觀察其變化有助于監(jiān)測機(jī)體細(xì)胞免疫活化及炎癥反應(yīng)狀態(tài),進(jìn)而了解疾病進(jìn)展及其活動性.
　　　　　　　　　　　　　　新喋呤的生物學(xué)功能
　　新喋呤又稱6-D-紅三羥基丙喋呤,其生物學(xué)特性尚未*明了,在體內(nèi)主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,其他細(xì)胞,如臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和培養(yǎng)的腎臟上皮細(xì)胞也可以IFN-γ刺激下釋放Np,但其釋放的總量比巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的要少得多,被刺激的T細(xì)胞上清液能刺激巨噬細(xì)胞中加入1個單位的IFN-γ就能在上清液中測出Np,而加入抗IFN-γ單抗則能*阻斷Np釋放.在體外IFN-α也可誘導(dǎo)產(chǎn)生Np,但所需IFN-α劑量至少要比IFN-γ高1000倍才能生成相當(dāng)數(shù)量的Np.其他巨噬細(xì)胞激活物質(zhì)如酵母多糖,佛波醇酯,集落刺激因子及IFN-β均不能誘導(dǎo)生成相當(dāng)數(shù)量的Np,所以激活的T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ是Np釋放zui有效的刺激物.但脂多糖和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha,TNF-α）能增強(qiáng)IFN-γ刺激Np釋放的作用,在患者體內(nèi)如白細(xì)胞介素-2（interleukin-2,IL-2）等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)T細(xì)胞釋放IFN-γ,從而刺激Np生成,而粒-單核細(xì)胞集落刺激因子（granulocytesmonocytes stimulating factor,GM-CSF）可以通過提高單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量使Np水平增高.
　　IFN-γ和IL-2是輔助T細(xì)胞I型（T helper cell1,TH1）分泌的代表性細(xì)胞因子,它們通過調(diào)節(jié)細(xì)胞毒T細(xì)胞激活機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng),因此,病毒感染,細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染及細(xì)胞內(nèi)寄生蟲感染等細(xì)胞免疫反應(yīng)為主的疾病,可伴有Np水平明顯升高,所以測定這些疾病患者的Np水平可以用來監(jiān)測其細(xì)胞免疫活化狀態(tài),而急性細(xì)菌感染Np水平僅中度升高,此時以輔助T細(xì)胞II型（Th2）參與的體液免疫反應(yīng)占主導(dǎo),其特征性因子是IL-4、-5、-6、-9、-10、-13，這些細(xì)胞因子不能誘導(dǎo)產(chǎn)生Np。
　　　　　　　　　　　新喋呤測定的臨床應(yīng)用
　　1．在器官移植中的應(yīng)用：至今測定Np體液嘗試的主要臨床應(yīng)用還是監(jiān)測器官移植術(shù)后受者是否有免疫相關(guān)的并發(fā)癥（排異反應(yīng)或感染）。晨尿或血清Np濃度持續(xù)升高往往預(yù)示器官移植后排異反應(yīng)或感染發(fā)生。腎臟移植中發(fā)現(xiàn)Np嘗試升高要比臨床確診排異發(fā)生早4d，移植后初期階段高水平Np預(yù)示移植器官存活時間很短。Np也可鑒別排異反應(yīng)和感染，肺臟移植術(shù)后早期階段（21d內(nèi)）血清Np/肌酐比值增高和排異反應(yīng)及感染（主要是巨細(xì)胞病毒感染）相關(guān)，但在3周以后并發(fā)排異反應(yīng)的患者血清Np/肌酐比值并不增高，此時地高的Np/肌酐比值和感染相關(guān)，而且肺臟移植患者Np/肌酐比值和可溶性白細(xì)胞介素-2受體顯著相親。在肝臟移植中平行測定患者尿液和膽汁的Np濃度可鑒別排異反應(yīng)和感染，因為膽汗中有Np過量排泄僅見于肝臟移植后發(fā)生排異反應(yīng)，很少見于巨細(xì)胞病毒感染或肝炎。同樣測定胰腺移植患者胰腺分泌液中Np濃度也可提供類似鑒別信息，對骨髓移植患者，Np能用于監(jiān)測其免疫系統(tǒng)摧毀及造血組織重建過程，當(dāng)造血組織重建后繼續(xù)測定Np水平還能預(yù)示是否會發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)或病毒感染。另外，接受死體器官移植患者比接受活體器官移植者在術(shù)后8~10d以前血漿Np水平明顯要高，說明前者有更強(qiáng)的細(xì)胞免疫激活[1]。
　　2．Np與惡性腫瘤：惡性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)不同于良性瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞表面，因此可以激活機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)伴隨Np水平升高。幾乎各種惡性腫瘤均有血、尿Np嘗試升高。但宮頸原位癌血清Np水平不升高，可能原位癌患者沒有全身性的細(xì)胞免疫激活。卵巢癌患者血清Np水平升高與卵巢癌病期無關(guān)，魏啟春等[2]的研究也顯示，不同病期的肺癌患者血清Np水平無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然Np水平與腫瘤的大小無效，Np水平會明顯降低甚至隆到正常水平，當(dāng)再次升高預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)，在對血液系統(tǒng)惡性腫瘤、子宮頸癌或卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、口腔鱗癌乳腺癌的研究中均發(fā)現(xiàn)Np能獨立預(yù)示中層得的預(yù)后生存，高尿液或血清Np濃度預(yù)示患者預(yù)后很差，生存時間很短[3]。這可能是由于浸潤性越強(qiáng)的惡性腫瘤，其激發(fā)的細(xì)胞免疫反應(yīng)也越強(qiáng)烈，或者說機(jī)體用以對抗的細(xì)胞免疫反應(yīng)越強(qiáng)烈，但是zui終機(jī)體免疫系統(tǒng)仍不能戰(zhàn)勝腫瘤的惡性進(jìn)展，而且強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體損傷，出現(xiàn)貧血，惡病質(zhì)待惡性腫瘤常見并發(fā)癥。傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物都是瘤細(xì)胞本身的生成物或代謝產(chǎn)物，與腫瘤的生長發(fā)育相關(guān)性優(yōu)于Np，但不能對患者的預(yù)后作出預(yù)示[4]。
　　3．Np在感染性疾病中的應(yīng)用價值：病毒感染時機(jī)體Np水平100%升高，并且和疾病活動性相關(guān)，如流感、急性病毒性肝炎、急性腮腺炎、風(fēng)疹、EB病毒及巨細(xì)胞病毒感染等，患者在臨床癥狀出現(xiàn)之前就已有Np水平升高，在達(dá)到峰值之前就可檢測到血清抗體，一般在Np升高后2~4周才可檢測到血清抗體，當(dāng)血清抗體出現(xiàn)后Np水平降低，如果病原體已被清除，Np可降至正常水平。在慢性病毒性感染如艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染，當(dāng)血清中出現(xiàn)抗體，Np并不會降至正常水平，約有3/4以上的HIV感染者雖沒有臨床癥狀但仍存在較高的Np濃度，潛伏期的Np水平越高，病情進(jìn)展也越迅速，當(dāng)獲得性免疫缺陷綜合征（the acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）臨床癥狀爆發(fā)時Np水平進(jìn)一步增高，同時用定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)（polymerase chain reaction，PCR）測定HIV-1 RNA，發(fā)現(xiàn)Np水平也和體內(nèi)病毒載量相關(guān)，能夠反映抗HIV治療的效果。
　　細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染和病毒感染都主要激發(fā)細(xì)胞免疫系統(tǒng)，患者Np水平多明顯升高，如肺結(jié)核患者的血清、尿液及肺泡灌洗液中的Np水平均明顯高于肺癌及肺炎患者，尤其以尿液Npzui為明顯，并且與肺結(jié)核病損程度及活動性相關(guān)[5]。Horak待檢測了7例小兒肺結(jié)核患者尿液Np水平，發(fā)現(xiàn)耐藥患兒比不耐藥患兒尿Np均值高出近5倍，至于Np能否反映肺結(jié)核耐藥問題還需要多病例證實。
　　細(xì)胞內(nèi)寄生蟲感染如急性瘧疾也有較高的Np濃度，抗瘧疾物有效治療后Np水平可在數(shù)天內(nèi)迅速降至正常。值得注意的是體內(nèi)寄生蟲載量和Np體液水平呈負(fù)相關(guān)，說明當(dāng)體內(nèi)寄生蟲很多，病情嚴(yán)重時，機(jī)體細(xì)胞免疫向體液免疫轉(zhuǎn)化。
　　對于急性非細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染，Np濃度通常處于較低的水平，因此此進(jìn)體液免疫占優(yōu)勢，所以測定Np可用來鑒別病毒和細(xì)菌的急性感染，其敏感性和特異性優(yōu)于血沉和白細(xì)胞計數(shù)，但不如C-反應(yīng)蛋白而嚴(yán)重全身性感染（如膿毒癥）患者血清新喋呤水平較高且與膿毒癥的發(fā)生，發(fā)展密切相關(guān)[6，7]，可能是大量細(xì)菌毒素，脂質(zhì)過氧化物激活了機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)。
　　4．Np在自身免疫性疾病中的應(yīng)用：臨床資料顯示，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，Wegener氏肉芽腫及皮肌等自身免疫性疾病中均發(fā)現(xiàn)Np水平和疾病活動性密切相關(guān)。曹越蘭等[8]研究證實，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的尿Np水平與疾病活動指數(shù)及血沉呈顯著正相關(guān)，而且與臨床治療效果有關(guān)。曹建平等[9]亦發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清、尿液Np水平與血沉、可溶性白細(xì)胞介素-2受體，Stoke指數(shù)變化呈顯著正相關(guān)，也與臨床療效相關(guān)。人體內(nèi)新喋呤均經(jīng)腎臟排泄，采集尿液標(biāo)本無創(chuàng)且方便，但應(yīng)首先排除腎功能變化對尿新喋呤濃度的影響。曹越蘭等[8]的研究變化的影響，為消除尿液不同的濃縮程度對新喋呤濃度的干擾，測定結(jié)果中用尿新喋呤（umol）/尿肌酐（mol）即umol/molCr表示。
　　5．Np在心血管疾病中的應(yīng)用：冠狀動脈粥樣硬化及急、慢性冠脈綜合征時，體內(nèi)多種細(xì)胞因子的釋放激活了細(xì)胞免疫體系，在血管壁及心肌中可見中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞浸潤，血清Np水平升高，并和疾病活動性相關(guān)，Np可作為冠脈疾病活動性指標(biāo)[10]。其他感染指標(biāo)如中性粒細(xì)胞計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白均佐證了動脈粥樣硬化過程中的炎癥因素作用，但二者與疾病活動性的相關(guān)程度弱于Np[11，12]。另外，對高血壓[13]和慢性穩(wěn)定型心絞痛患者[14]追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中發(fā)展為不穩(wěn)定型心絞痛或繼發(fā)心肌梗死，心臟猝死等心血管事件的患者組，比沒有發(fā)生心血管事件組的Np水平高，而C-反應(yīng)蛋白在兩組間差異不明顯，可見Np是高血壓，慢性穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)生心血管事件的一個獨立的預(yù)示指標(biāo)。該結(jié)論也證實了在急性冠脈綜合征和急性心肌梗死疾病病理過程中存在細(xì)胞免疫激活這一假說，那么，單核/巨噬細(xì)胞激活是否也促發(fā)了心血管事件的發(fā)生和進(jìn)展，有待更深入的研究。Np水平增高也見于擴(kuò)張型心肌病和慢性心肌炎，并且與心臟功能分級相關(guān)。80%急性風(fēng)濕熱發(fā)作患者存在Np濃度升高，而且Np濃度可用來評估急性風(fēng)濕熱患者心臟受累程度。
　　6．對獻(xiàn)血者篩查Np有助于提高輸血安全系數(shù)：近些年隨著血清技術(shù)的發(fā)展和分子生物學(xué)技術(shù)（如PCR技術(shù)）的臨床應(yīng)用，在輸血安全性方面有了很大提高，但輸血感染風(fēng)險依然較高，一是未知的病原體或變異的新型病原體的存在；二是窗口期或病原體及其抗體被隱蔽而漏檢，如何解決上述問題？1994年奧地利推薦把Np測定作為對獻(xiàn)血者篩查的輔助項目，Np是一個非特異性細(xì)胞免疫激活指標(biāo)，幾乎所有感染Np水平都有所升高，而且在臨床癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)升高，一般早于常規(guī)實驗室檢查。通過篩查獻(xiàn)血者的Np水平，亞臨床感染或潛在的免疫系統(tǒng)紊亂被檢出幾率提高，可疑血液被排除，從而提高了輸血安全性，研究顯示，獻(xiàn)血者血清Np濃度在10nmol/L以上者比在10nmol/L以下者巨細(xì)胞病毒感染比率高19倍，同樣EB病毒和細(xì)小病毒B19感染率高3倍，丙型肝炎感染率高7倍，可見Np測定在篩檢獻(xiàn)血者是否病毒感染方面是有效的，當(dāng)然Np的這一應(yīng)用在車際醫(yī)學(xué)界尚存在爭議，我國輸血安全有待系統(tǒng)，深入的研究后作出評價。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　小結(jié)
　　有細(xì)胞免疫激稍大的疾病，體液Np水平就有升高，Np是機(jī)體細(xì)胞免疫激活的一個早期、敏感指標(biāo)，其變化往往早于常規(guī)實驗室檢查所見，而且與疾病進(jìn)展尤其是活動性密切相關(guān)。監(jiān)測Np水平也有助于了解相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理，Np存在于多種體液，其性質(zhì)穩(wěn)定，檢測方便，從而克服了某些同類診斷指標(biāo)的缺陷。